神経発達と認知症: 人間の神経新生の長期化はアルツハイマー病を引き起こす可能性がありますか?

まとめ： 研究者らは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）を調べて、ヒトの伸長した神経新生のプロセスをさらに深く掘り下げました。 APP の断片化により、アルツハイマー病に関連するアミロイド ペプチドが生成されます。

この研究では、APPが幹細胞の増殖と新しいニューロンの生成を制御することにより、神経新生のタイミングを調節していることが判明した。 APP の異常は、早期の神経新生や細胞ストレスの増加につながる可能性があり、これが後年のアルツハイマー病のきっかけとなる可能性があります。

重要な事実:

1. アルツハイマー病に関連するアミロイド前駆体タンパク質 (APP) は、ヒトの神経新生のタイミングを調節します。
2. APP の異常は早期の神経新生を引き起こし、重大な細胞ストレスを引き起こす可能性があり、これは後に目に見える結果をもたらす可能性があります。
3. この研究は、神経変性疾患の起源は初期の神経発達障害にある可能性があり、時間の経過とともにライフスタイルや環境要因によって悪化する可能性があることを示唆しています。

ソース： パリ脳研究所

大脳皮質では、神経新生（幹細胞からのニューロンの形成）が胎児の妊娠 5 週から始まり、28 週までにほぼ完了します。 これは、細かく調整されたメカニズムを備えた複雑なプロセスです。

パリ脳研究所の博士研究員であるカディジャ・チャバニ氏は次のように説明しています。

「神経幹細胞は、長い間前駆細胞の状態に留まります。その後になって初めて、脳や脊髄の構造を形成するグリア細胞、アストロサイト、希突起膠細胞に分化します。

これまで、研究者たちは、幹細胞の増殖と分化の間のバランスがいくつかの種類の細胞でどのように調節されているかを知りませんでした。 とりわけ、人類の神経新生の異常に長い期間が、神経変性疾患など、私たちの種に特有の脆弱性への道を切り開く可能性があるかどうかを彼らは無視した。

この重要な時期に私たちの脳がどのように形成されるかをより深く理解するために、パリ脳研究所のバッセム・ハッサン率いる脳開発チームの研究者たちは調査に着手しました。

APP、ニューロン生成の指揮者

ハッサン博士は、「私たちは、神経系の発達中に高度に発現されるアミロイド前駆体タンパク質、つまり APP に興味を持っていました。

これは、その断片化によって有名なアミロイドペプチドが生成され、その毒性の蓄積がアルツハイマー病で観察される神経細胞死に関連しているため、興味深い研究対象となっています。 したがって、APP が病気の初期段階で主要な役割を果たしているのではないかと考えています。」

多くの種において、APP は脳損傷の修復、酸素欠乏後の細胞反応の調節、脳の可塑性の制御など、さまざまな生物学的プロセスに関与しています。 これは、皮質ニューロンの分化および移動中に高度に発現され、神経新生における重要な役割を示唆しています。 しかし、人間はどうでしょうか？

人間の脳の発達中のAPP発現を追跡するために、研究者らは、妊娠10週目とその後18週目の胎児から得られた細胞配列データを使用した。 彼らは、このタンパク質が最初は6種類の細胞で発現し、その後数週間後には少なくとも16種類の細胞で発現したことに注目している。

次に、CRISPR-Cas9 遺伝子ハサミ技術を使用して、APP が発現されていない神経幹細胞を作製しました。 次に、これらの遺伝子組み換え細胞と得られた細胞を比較しました。 生体内。

エル・シャバーニ博士は、「この比較により、貴重なデータが得られました。APP が存在しない場合、神経幹細胞はより多くのニューロンをより迅速に生成し、前駆細胞の状態では増殖する傾向が低いことに気づきました。」と説明しています。

具体的には、研究チームは、APPが2つの微調整された遺伝的メカニズムに関与していることを示した。1つは、幹細胞の増殖を制御する標準的なWNTシグナル伝達で、もう1つは、新しいニューロンの産生につながるAP-1の活性化である。 これら 2 つのレバーに作用することにより、APP は神経新生のタイミングを調節することができます。

人間のニューロンの形成、それらもすべて人間です

人間ではAPPの喪失により脳の神経新生が促進されますが、げっ歯類ではそうではありません。

「マウスモデルでは、神経新生のプロセスはすでに非常に速く、APP欠乏ではそれをさらに加速するには速すぎます。このタンパク質の調節的役割はマウスでは無視できるほど小さいと想像できますが、このタンパク質は人間の神経発達には不可欠です」種: 最終的な形状を得るには、私たちの脳は特定の計画に従って、非常に長い期間にわたって大量のニューロンを生成する必要があります。

Hassan 氏は、「APP 関連の異常は初期の神経新生と重大な細胞ストレスを引き起こす可能性があり、その結果は後で観察される可能性があります。

さらに、アルツハイマー病の初期兆候を示す脳の領域も、小児期および青年期に成熟するのに時間がかかります。

人間の神経新生のタイミングが神経変性のメカニズムに直接関係しているとしたらどうなるでしょうか?

神経変性疾患は一般に 40 歳から 60 歳の間に診断されますが、研究者らは、一部の神経接続の低下が始まってから数十年後に臨床症状が現れると考えています。 この接続性の喪失自体が、小児期またはそれ以前から存在する分子スケールの異常を反映している可能性があります。

APPがアルツハイマー病への道を開く神経発達障害において主要な役割を果たしていることを確認するには、さらなる研究が必要となるだろう。

この場合、「これらの障害は、出生時には正常に機能する脳の形成につながるが、炎症、興奮性毒性、体細胞突然変異などの特定の生物学的事象や、貧血などの環境要因に対して特に脆弱である」と考えることができます。食事、睡眠不足、感染症などです」と研究者は付け加えた。

「時間が経つにつれて、これらのさまざまなストレスが神経変性を引き起こす可能性があります。これは人類に特有の現象であり、平均余命の増加によって特に顕著になります。」

このアルツハイマー病のニュースと神経発生研究について

著者： メアリー・サイモン
ソース： パリ脳研究所
コミュニケーション： マリー・サイモン – パリ脳研究所
写真： 画像提供：Neuroscience News

元の検索: オープンアクセス。
」ヒト神経幹細胞の自己再生と分化の間の時間的バランスには、アミロイド前駆体タンパク質が必要ですカディジャ・シャバーニら著。 科学の進歩

まとめ

ヒト神経幹細胞の自己再生と分化の間の時間的バランスには、アミロイド前駆体タンパク質が必要です

発達中のヒトの大脳皮質における神経新生は、ニューロンが誕生している間、皮質ニューロン前駆細胞が以前の状態を比較的長期間維持していることもあり、特に遅い速度で発生します。 祖先と神経細胞の状態の間のこのバランスがどのように調節されているのか、またそれが種特有の脳のクロノタイプに寄与しているのかどうかは、ほとんどわかっていません。

今回我々は、ヒト神経前駆細胞（NPC）がニューロンを生成する際に、長時間前駆細胞状態を維持する明確な潜在能力には、アミロイド前駆体タンパク質（APP）が必要であることを示す。

対照的に、はるかに速い速度で神経新生を受けるラット NPC では、APP は不要です。 機構的には、APP 細胞は細胞小器官傾向活性化タンパク質 1 転写因子を抑制し、標準的な WNT シグナル伝達を促進することにより、神経新生の伸長に自律的に寄与します。

我々は、自己再生と分化の間の微妙なバランスがAPPによって均一に調節されており、それがヒトの神経新生の時間的パターンに寄与している可能性があると提案する。