この研究では、変異タンパク質がどのようにして脳に侵入するのかが判明した

多くの神経変性疾患では、異常なタンパク質が蓄積し、時間の経過とともに脳全体に広がります。 しかし、集約と拡散、どちらが先でしょうか? 日本の研究者は、パーキンソン病の背後にあるメカニズムについていくつかの新しい視点を提供しています。 東京医科歯科大学（TMDU）の研究者らは、ジャーナル「Cell Reports」に最近掲載された研究で、α-シヌクレインと呼ばれるタンパク質の変異型がリンパ系を通じて脳のさまざまな領域に広がり、蓄積することを示した。

α-シヌクレインの機能は完全には理解されていませんが、神経伝達に関与しています。 しかし、パーキンソン病を含む一部の神経変性疾患では、α-シヌクレインの立体構造が変化し、病的な塊を形成します。 「これまでに実施された実験のほとんどは、単量体のαシヌクレインが集合するときに形成される塊であるフィブリルのみを使用していました。フィブリルはニューロンからニューロンへ移動しますが、単量体が機能するかどうかはまだ不明です」と研究著者の藤田京太氏は説明する。同じ方法。

α-シヌクレインのモノマーとフィブリルが脳内でどのように動くかをさらに調べるために、研究者らはマウスの眼窩皮質に少量のウイルス粒子を注入して、蛍光変異体α-シヌクレインを生成させた。 どの細胞型もα-シヌクレインの拡散に寄与する可能性があるため、彼らはウイルス粒子を使用して、注射領域に存在するすべての細胞型でα-シヌクレインモノマーの合成を可能にしました。 この方法により、すべての伝播パターンが確実に考慮されます。 注射から 12 か月後、注射した領域では蛍光シグナルが低下しましたが、脳の他の領域ではシグナルが検出されました。 興味深いことに、注射後 2 週間で遠隔領域で蛍光 α-シヌクレインが検出され、脳内で変異体 α-シヌクレインが早期に拡散したことが示唆されました。

しかし、α-シヌクレインはどのようにして広まったのでしょうか? 研究チームは、脳内のα-シヌクレインの3D分布を追跡し、脳のリンパ系であるグリンパ系（図1）で蛍光性のα-シヌクレインを発見しました。 グリンファティック系は、脳から体液を排出および補充し、毒素を除去することに関与していますが、脳全体に有毒物質を分配することもあります。 研究チームはまた、ニューロンを取り囲むマトリックスとニューロンのサイトゾルに蛍光αシヌクレインが存在することも観察した。 この結果は、細胞外マトリックス、したがってニューロンが蛍光α-シヌクレインによって取り込まれていることを示しています。 研究者らはまた、脳の遠隔領域におけるαシヌクレインの凝集状態も調査した。 研究グループ長の岡沢仁教授は「αシヌクレインのフィブリルはモノマーの拡散後に形成された」と話す。 「具体的には、注射後 2 週間という早さでグリンファティック系と遠隔領域で単量体の α-シヌクレインが観察されましたが、注射から 12 か月後には α-シヌクレイン線維が見つかりました。」

収集されたα-シヌクレインの量と注射後にα-シヌクレインが形成されるまでの時間は領域によって異なり、注射部位からの距離には比例しませんでした。 この観察は、病的なα-シヌクレインに対する一部の領域の既知の脆弱性と一致しています。 この研究は、単量体のα-シヌクレインが線維とは異なる方法でグリンファティック系を介してどのように拡散するかを示しています。 したがって、これらの初期事象、脳内のα-シヌクレイン単量体およびリンパ系を標的とすることで、パーキンソン病の進行を制限できる可能性がある。 (私が)

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