古代のウイルスが自閉症の遺伝的要因である可能性はありますか?

まとめ： ゲノムおよびトランスクリプトーム解析により、自閉症の BTBR ラットモデルでは、内因性レトロウイルス遺伝子のレベルが上昇していることが明らかになりました。 ASD の BTBR/R モデルは、レトロ ウイルスの自己再活性化を示すさまざまな遺伝子の発現の違いを示しました。 BTBR/R マウスは、学習能力を低下させることなく、自閉症のような行動を示します。

ソース： 神戸大学

自閉症 (自閉症スペクトラム障害) は、患者数が急速に増加しているにもかかわらず、ほとんど解明されていない神経発達障害です。

自閉症患者がこのように増加し続けている理由には、診断基準の変化と、より一般的になっている高齢の父親が含まれます。

自閉症は遺伝的要因と密接に関連しており、コピー数の変動などの DNA 構造の異常によって引き起こされる可能性があります。

動物モデル、特にラットは、自閉症の病態を明らかにする研究でよく使用されます。 これらのモデルの中で、BTBR/J は、一般的に使用される自閉症の自然発症のマウス モデルです。

BTBR/J マウスでは、脳梁 (左右の脳半球をつなぐ) の障害や過剰な免疫系シグナル伝達など、さまざまな異常が報告されています。

しかし、この特定の品種が自閉症のような行動異常を示す理由は完全には理解されていません.

現在の研究の目的は、BTBR/J とその BTBR/R サブタイプの比較分析を行うことにより、これらの自閉症様行動障害の発症メカニズムに光を当てることでした。

研究成果

まず、研究者は BTBR/J および BTBR/R マウスで MRI スキャンを実行し、脳の各領域の構造上の違いを調査しました。

その結果、BTBR/J マウスと BTBR/R マウスでは、扁桃体を含む 33 の領域で違いが見られました。 特に注目すべき違いは、BTBR/J の脳梁は障害されていますが、BTBR/R は正常であることです。

次に研究グループは、マトリックス-CGH法を用いて、BTBR/Rコピー数の変動を正常(B6)マウスモデルと比較しました。 彼らは、BTBR/R マウスは、B6 マウスと比較して、内因性レトロウイルス (ERV) のレベルが大幅に増加していることを明らかにしました。

さらに、qRT-PCR 試験により、これらのレトロウイルスは BTBR/R マウスで再活性化されることが明らかになりました.一方、B6 マウスでは、LINE ERV の発現 (同じ反復配列に分類される) に変化はなく、このウイルスの活性化が特異的であることが示されました。 BTBR用。

次に、研究者は、胎児の BTBR マウスの組織 (卵黄嚢とオルガネラ) で単一細胞 RNA 分析を実行しました。 結果は、BTBR マウスにおける ERV 活性化の証拠を提供し、ERV の下流の一連の遺伝子で発現変化が観察されます。

最後に、研究者は BTBR/J と BTBR/R の違いを行動レベルで包括的に調査しました。 BTBR/R マウスは BTBR/J よりも不安が少なく、マウスのコミュニケーション能力を評価する方法として測定される超音波発声の質的変化を示しました。

BTBR/R マウスはまた、より多くの自己グルーミング行動を示し、ビー玉埋没試験でより多くのビー玉を埋めました。

これらの 2 つのテストは、自閉症患者の再発性行動異常を検出するように設計されています。 結果から、BTBR/R は BTBR/J よりも頻繁な (つまり、より一時的な) 動作を示すことが明らかになりました。

マウスが別のマウスにどれだけ近づくことができるかを測定する 3 室の社会的相互作用テストでは、BTBR/J マウスよりも BTBR/R マウスでより顕著な社会的障害が明らかになりました。

さらに、バーンズ迷路を使用して空間学習テストを実行したところ、BTBR/J マウスは B6 (通常のマウス) と比較して学習能力が低下していました。 一方、BTBR/RマウスはB6と同様の能力を示しました。

全体として、この研究では、レトロウイルスの活性化が BTBR マウスのコピー数バリアントの増加を引き起こし、BTBR/J マウスと BTBR/R マウスで見られる行動と脳構造の違いにつながることが明らかになりました。

さらなる発展

BTBR/J マウスは、自閉症のマウス モデルとして研究者によって広く使用されています。 ただし、この研究の結果は、空間学習能力を損なうことなく自閉症のような行動を示すため、BTBR/R マウスの他の系統の利点を強調しています。 この調査結果は、ERV の活性化をブロックする自閉症の新しい治療法を開発できる可能性があることも示唆しています。

さらに、自閉症のサブタイプを発症のメカニズムに従って分類する必要があります。これは、自閉症治療の新しい道を開くための重要な第一歩です。

資金:

この研究は、以下を含む組織からの資金提供によって支えられました。

こちらもご覧ください

• 日本学術振興会科学研究費補助金 (a)
• 国立研究開発法人日本医療研究開発機構「脳科学戦略研究プログラム（SRPBS）」（精神・神経疾患分野）
• 武田科学振興財団

この遺伝学と自閉症のニュースについて

著者： トゥルース・タウンゼント
ソース： 神戸大学
コミュニケーション： トゥルース タウンゼント – 神戸大学
写真： 画像は Neuroscience News にクレジットされています。 で作成 DALL-E 2 テクノロジー

元の検索: オープンアクセス。
“古いパラダイムと新しい洞察: 内因性レトロウイルスは進化を ASD 感受性に向けて推進し、発生中に転写機構を乗っ取る匠徹ほか著。 分子精神医学

まとめ

古いパラダイムと新しい洞察: 内因性レトロウイルスは進化を ASD 感受性に向けて推進し、発生中に転写機構を乗っ取る

BTBR t⁺ITpr3^満たすStrain/J (BTBR/J) は、特発性自閉症の最も有効なモデルの 1 つであり、自閉症の複雑さを分析するための高度な遺伝的ツールとして機能します。

無傷の脳梁を持つ姉妹株であるBTBR TF / ArtRbrc（BTBR / R）は、より顕著な自閉症のコア症状を示しましたが、中程度の海馬依存の超音波/記憶接続を示し、高機能スペクトルで自閉症を模倣する可能性があります。

興味深いことに、乱れた遺伝子サイレンシング機構は、内因性レトロウイルス (ERV) の活動亢進を引き起こします。これは、古代のレトロウイルス感染の劣性遺伝子構成要素であり、2 つの BTBR 株におけるコピー数変動 (CNV) 形成を増加させます。

この機能により、BTBR 株は、より高い ASD 感度に向かって進化しているマルチサイト モデルになります。

さらに、ウイルス感染性と同様のアクティブな ERV は、宿主防御の統合ストレス応答 (ISR) をバイパスし、BTBR 株の胚発生中に転写機構をハイジャックします。

これらの発見は、ASDの病因におけるERVの二重の役割を示唆しており、宿主ゲノムの長期的な進化につながり、ウイルス感染に応答して細胞経路を管理し、胚発生に即座に影響を与えます。

BTBR/R における野生型ドラキシンの発現により、このサブチェーンは、BTBR/J のように前脳束の障害を伴わずに、自閉症の根底にある病因を調査するためのより正確なモデルにもなります。