老化の特効薬？ 細胞の若さの維持におけるHKDC1の重要な役割

大阪大学の研究者らは、ミトコンドリアとリソソームという2つの細胞構造を維持し、細胞の老化を防ぐために不可欠なHKDC1と呼ばれるタンパク質を特定した。

健康な臓器が私たちの幸福に不可欠であるのと同様に、健康な細胞小器官は細胞が適切に機能するために不可欠です。 これらの細胞内構造は細胞内で特定の機能を実行します。たとえば、ミトコンドリアは細胞にエネルギーを提供し、リソソームは細胞を整頓します。

オルガネラ維持の理解における画期的な進歩

これら 2 つの細胞小器官への損傷は、老化、細胞老化、および多くの病気と関連していますが、これらの細胞小器官の制御と維持については十分に理解されていません。 今回、大阪大学の研究者らは、これら 2 つの細胞小器官の維持に重要な役割を果たし、細胞の老化を防ぐ働きをするタンパク質 HKDC1 を特定しました。

TFEBと呼ばれるタンパク質が両方の細胞小器官の機能の維持に関与しているという証拠はありますが、このタンパク質の標的は特定されていません。 特定の条件下で活性化する細胞のすべての遺伝子を比較し、クロマチン免疫沈降と呼ばれる方法を使用することで、 DNA このタンパク質に対して、研究チームは、HKDC1をコードする遺伝子がTFEBの直接の標的であること、そしてHKDC1がミトコンドリアまたはリソソームストレスの条件下で上方制御されることを初めて示した。

概要: ミトコンドリアとリソソームの両方のストレスは、TFEB の核移行を誘導し、その後 HKDC1 発現の増加を引き起こします。 HKDC1 は、TOM70 との相互作用を通じて PINK1 を安定化し、それによって PINK1/パーキン依存性のマイトファジーを促進します。 さらに、相互作用する HKDC1 および VDAC タンパク質は、損傷したリソソームを修復し、ミトコンドリアとリソソーム間のコミュニケーションを維持するために重要です。 HKDC1 は、ミトコンドリアとリソソームの恒常性を維持することにより、DNA 損傷によって誘発される細胞老化を防ぎます。 画像出典: 2024 Cui et al.、TFEB の標的である HKDC1 は、ミトコンドリアとリソソームの恒常性を維持し、細胞老化を防ぐために不可欠です。 人と

ミトコンドリアの保護メカニズム

ミトコンドリアを損傷から保護する 1 つの方法は、損傷したミトコンドリアを制御して除去するマイトファジーのプロセスによるものです。 マイトファジー経路はいくつかありますが、最もよく特徴付けられている経路は、PINK1 および Parkin と呼ばれるタンパク質に依存します。

「HKDC1が、ミトコンドリア外膜に位置するTOM20と呼ばれるタンパク質と共局在することを観察しました」と筆頭著者のMengying Cui氏は説明する。 PINK1/パーキン依存性マイトファジーを弱める。」

リソソーム修復におけるHKDC1の役割

つまり、簡単に言えば、HKDC1 はミトコンドリアの老廃物の除去を助けるために TFEB によってもたらされます。 しかし、リソソームについてはどうでしょうか? さて、ここでもTFEBとKHDC1が主要なプレーヤーです。 細胞内の HKDC1 を減少させるとリソソームの修復が妨げられることが示されており、HKDC1 と TFEB がリソソームの損傷からの回復を助けることが示唆されています。

「HKDC1 はミトコンドリアに局在していますよね?」 「そうですね、これもリソソームの修復プロセスにとって重要なようです。」と主任研究員の中村修平氏は説明します。 具体的には、HKDC1 は VDAC との相互作用を担当します。 このタンパク質は、ミトコンドリアとリソソームの間の情報伝達、ひいてはリソソームの修復に不可欠です。

潜在的な治療効果

HKDC1 のこれら 2 つの多様な機能は、リソソームとミトコンドリアの両方で重要な役割を果たしており、これら 2 つの細胞小器官の安定性を同時に維持することで細胞老化の防止に役立ちます。 これらの細胞小器官の機能不全は老化や加齢に関連した疾患と関連しているため、この発見はこれらの疾患の治療アプローチに新たな地平を切り開きます。

参考：「TFEBの標的であるHKDC1は、ミトコンドリアとリソソームの恒常性を維持し、細胞老化を防ぐために不可欠である」 人と。
土井: 10.1073/pnas.2306454120

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